Dünya çapında bulaşıcı hastalıkların yayılmasını engelleyip şiddetini azaltan aşılar, uzun zamandır halk sağlığı programlarının bütünleyici parçası olarak yer almaktadır. Çocukları çocuk felci, hepatit B ve kızamıktan; yetişkinleriyse grip ve zatürre gibi hastalıklarından korumak amacıyla geliştirilen aşılama stratejilerinin başarısı küresel olarak görülebilmektedir.

COVİD-19 pandemisi, derhal etkin bir aşı ihtiyacı doğurmuştu. İşte yeni nesil teknoloji sınıfına giren mesajcı RNA (mRNA) aşıları da tam olarak burada kendini gösterdi. Grip, sıtma ve kuduz gibi salgın hastalıkların yanı sıra kansere karşı aşı geliştirmek için on yıllarca sentetik mRNA üzerinde çalışılmıştır. Sonunda bunca araştırma ve klinik gelişme, hem Moderna hem de Pfizer/BioNTech’in COVID-19 mRNA aşılarının acil kullanım onayı almasıyla meyvesini verdi. Dolayısıyla mRNA teknolojileri hemen kamuoyunun ilgi odağı haline geldi.

Sentetik mRNA’ların aşı haline gelmesi

Ribonükleik asit (RNA) tüm hücrelerimizde bulunan doğal bir moleküldür. Her biri farklı işlev gören birçok RNA tipi bulunmaktadır. İsminden de anlaşıldığı gibi, mRNA insan hücrelerinde önemli bir mesajcı görevi görmektedir. Bu moleküller, hücrelere hangi proteinlerin ne zaman üretileceğini söyleyen özgün kodları taşır. Transkripsiyon denen bir olay sonucunda kod, hücre çekirdeğindeki DNA’nın bir zincirinden kopyalanır. Daha sonra mRNA, sitoplazmaya (hücrede bulunan çözelti) taşınır. Sitoplazma, mesajın “okunduğu” ve ribozomlar (hücrenin protein üretim makineleri) tarafından çevrildiği yerdir. Elde edilen ürün; enzim, antikor, hormon ya da hücrenin yapısal bir bileşeni gibi önemli bir proteindir.

Yaklaşık 40 yıl önce bilim insanları transkripsiyonu taklit ederek hücre olmadan sentetik bir mRNA üretebileceklerini keşfettiler. In-vitro (laboratuvar ortamında) transkripsiyon olarak bilinen bu olay sayesinde, test tüpündeki bir DNA zincirinden çok sayıda mRNA molekülü üretilebilmektedir. In-vitro transkripsiyon, RNA polimeraz adında bir enzime ve nükleotidlere (DNA ve RNA’nın yapıtaşları) ihtiyaç duyar. Karıştırıldıklarında, polimeraz DNA zincirini okur ve farklı nükleotidleri doğru sırada birbirine bağlayarak kodu bir mRNA zinciri haline getirir.

In-vitro sentezlenmiş mRNA molekülü hücreye girdikten sonra, doğal mRNA’nın çalışma prensibine benzer biçimde ribozomlar tarafından ‘okunur’. Kural olarak, bu süreç ilgilendiğimiz herhangi bir proteini kodlayan sentetik mRNA molekülleri üretebilmemizi sağlayacaktır. Aşılar söz konusu olduğunda mRNA, vücudumuz tarafından antijen olarak tanınan bir viral proteinin küçük bir parçasını kodlar. mRNA kodu bir proteine (antijen) çevrildiği zaman, antijen immün yanıta sebep olur ve dolayısıyla virüse karşı korunma sağlanır. mRNA kısa ömürlü bir moleküldür ve hücrenin DNA’sını değiştiremez. O yüzden aşı ve terapi geliştirilmesinde kullanımı güvenlidir.

In-vitro transkripsiyonun büyük avantajlarından bir tanesi de hücrelerin mRNA üretmesine ihtiyaç duymamasıdır. Diğer aşı teknolojilerine kıyasla belli başlı üretim avantajları vardır – hızlı üretim döngüsü ve daha az biyolojik risk olasılığı. Moderna’nın aşı adayı olan lipit nanopartiküllü mRNA aşısının tek bir klinik serisini üretmek sadece 25 gün sürdü ve Mart 2020’de insan klinik denemelerine giren ilk COVİD-19 aşısı oldu.

Önemli olan bir başka nokta ise in vitro transkripsiyon hücre gerektirmediği için sentetik mRNA üretim aşamasının oldukça esnek olduğudur. Bu esneklik sayesinde, yeni aşılar veya tedaviler var olan tesislerde kolayca etkin hale getirilebilir. Üretim tesisleri, DNA kodunu değiştirerek bir tür mRNA aşısından diğerine kolayca geçiş yapabilir. Bu durum var olan mRNA üretim tesislerini geleceğe hazır kılmakla kalmaz, aynı zamanda yeni pandemi ve baş gösteren salgın hastalıklara karşı hızlı bir şekilde aşı geliştirilmesi konusunda hayati önem taşıyabilir.

mRNA aşıları nasıl çalışıyor?

Günümüzde aşina olduğumuz mRNA aşıları; yıllar süren araştırma, tasarım ve optimizasyon süreci sonucu geliştirilmiştir. Sentetik RNA’nın hücrelerde nasıl tanındığını anlamanın, etkin aşı üretiminde temel yaklaşım olduğu gösterilmiştir. Tipik olarak mRNA, dizisini bildiğimiz bir viral antijeni kodlar. COVİD-19 mrRNA aşılarında, SARS-CoV-2’nin başak proteinini veya reseptör bağlanma bölgesini kodlayan diziler kullanılmıştır. Bu antijen kodlayan mRNA molekülleri, geneli lipidlerden (yağlardan) oluşan küçük partiküllerin içerisine dahil edilmiştir. Lipid partikülünün başlıca iki işlevi vardır: mRNA‘nın bozulmasını engellemek ve hücre içine taşınmasında yardımcı olmak. mRNA sitoplazmaya alındığında, immün yanıtı tetikleyecek olan antijene çevrilir.

Bu süreç, özünde bağışıklık sisteminiz için bir alıştırma gibidir. Kazanılmış bağışıklığın olgunlaşması ve senkronize olması normalde birkaç hafta sürer. Kazanılmış bağışıklık yanıtının korunma sağlaması için mRNA aşılarının önemli olan iki kolu da uyardığı gösterilmiştir. Humoral (B hücresi) bağışıklık antikor üretirken hücresel (T hücresi) bağışıklık enfekte olmuş hücreleri saptamaya yardımcı olur. Bugün geçerli olan mRNA COVİD-19 aşı takvimi, SARS-CoV-2 virüsüne karşı kazanılmış bağışıklık yanıtını güçlendirmeyi hedefleyen iki dozlu (prime-boost) bir yaklaşım kullanır.

mRNA aşılarının bir başka tipi olan self-amplifying RNA aşıları, aynı korunma düzeyini elde etmek için yalnızca tek bir düşük doza ihtiyaç duyabilmektedir. Self-amplifying RNA aşıları, hücre içinde mRNA kodunu kopyalayabilirler. Bu az miktarda RNA’dan çok sayıda antijen üretilebilmesi anlamına gelir. Şu anda klinik denemelerde olan birkaç COVID-19 RNA aşısı, self-amplifying RNA teknolojilerini keşfetmektedir.

COVID-19 dışında mRNA aşıları

mRNA teknolojileri açısından heyecan veren bir zamandayız. Hükümetlerin, finansman kuruluşlarının, akademinin, biyoteknoloji ve ilaç şirketlerinin ortak çabaları sayesinde, mRNA ilaç ürünlerinin geniş çaplı üretimi gerçek oluyor. Moderna ve Pfizer/BioNTech’in geliştirdiği COVİD-19 aşılarının başarısı, süregelen mRNA araştırmalarının yeniden canlanmasına yardımcı oldu.

Hem mRNA hem de self-amplifying RNA; grip, RSV, kuduz, Ebola, sıtma ve HIV-1 dahil olmak üzere, birçok bulaşıcı hastalık için aşı potansiyeli göstermiştir. Terapötik uygulamalarla, özellikle kanser tedavisinde immünoterapi, eşleştirildikçe gelişen ve kullanımı artan mRNA teknolojileri, gelecekteki ilaç endüstrisinin ayrılmaz bir parçasını oluşturacaktır.

Çevirmen: Sema YÖŞİLİ

Yazar: Kristie Bloom